一种PD1耐药后换PDL1或另一种PD1药物，是否会有效？怎么利用现有办法解救免疫耐药
目前国内越来越高比例的肿瘤患者都在进行着或者将要进行PD1免疫治疗，但是耐药的发生仍无可避免，我们目前对于免疫都了解不全，对于其耐药更是有些混乱。药物切换成为了我们的直接简要的思路。基于目前十余种PD1/PDL1药物之间的独立研发及作用机制或多或少存在不同，我们希望通过转化药物来实现再次获益。这并不是空穴来风的想法，小编也曾经在CSCO上听到一位专家通过K转O转T来实现黑色素瘤患者近3年的缓解。所以借着今年发表的这方面的文献来观望一下目前临床对于该问题获得的实践性答案。
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回顾性小样本研究：PD1耐药后直接切换PDL1，疗效有限，仍需更多证据支持
1.肺癌用PD1耐药后切换PDL1，有效率为0，疾病控制率38.9%
一项日本研究回顾性分析了肺癌患者在使用PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）或K药（pembrolizumab，Keytruda）耐药后，换用PDL1单抗T药（atezolizumab，Tecentriq）进行治疗的结果。共纳入了18例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，病理类型包括腺癌、鳞癌、混合癌等，都无驱动基因突变，PDL1高表达（≥50%）的患者占了半数，ECOG体能评分≥2分患者占了38.9%。
18例患者既往用K/O药的疗效如下图，K药组的PDL1高表达患者占了85.7%，O药则无，两组PFS（无进展生存期）为O药7.7±6.6m、K药5.6±4.7m，ORR（客观有效率）为O药50%、K药42.9%。部分患者之前还用过化疗。
这18例患者在K/O耐药后使用T药治疗（有9例患者在PD1及PDL1治疗之间穿插了化疗），PFS为2.9±1.8个月，有效率（ORR）为0，疾病控制率（DCR）为38.9%。T药后线治疗效果不是特别满意，但控制率尚可。
安全性方面，主要AE（不良反应）为皮疹及发烧，T药治疗时新出现精神异常情况。
研究表明，NSCLC患者在PD1耐药后换用PDL1治疗的疗效比较有限。不过本试验为回顾性分析，样本量也较小，还有待进一步的大型研究去证实。对于PD1耐药后切换PDL1治疗，也有个案报道，以下展示。
2.MSI-H型结肠癌及膀胱癌双原发，K药耐药换用T药，成功降低CEA
患者，男，62岁，2005年8月被诊断出患有III期结肠癌。IHC病理切片显示MSH-2和MSH-6缺失，为MSI-H型。术后接受了FOLFOX辅助化疗，在2015年4月出现肝转移，进行了贝伐珠单抗联合FOLFIRI的治疗。又因肝脏疾病进展，接着从2015年12月到2016年4月患者用伊立替康和西妥昔单抗治疗，但肝脏和淋巴结相比之前进展，并且出现新的肾积水。鉴于MSI-H/dMMR，于2016年6月至2017年2月，他开始使用K药。在最初使用K药的4个月，患者的CEA有下降，从影像学显示患者处于PR状态（部分缓解）。2016年11月开始，CEA持续上升，出现了血尿，检查发现罹患了第二癌种----膀胱癌。
肝脏病变的PET /CT扫描图像（从左到右）从2016年6月，2017年1月和2017年3月
鉴于T药已被FDA批准用于膀胱癌，于是患者于2017年3月，使用T药治疗，患者的CEA再次下降。
患者从2016年4月开始的CEA趋势
当然有人会问，后面怎么样了？小编也很好奇，可惜文献撰写时患者还在治疗。除了PD1耐药后，除了直接切换成PDL1，其实更多用的治疗手段是先穿插其他治疗（比如化疗），意在杀伤对PD1耐药的肿瘤细胞群后，再去换一种PD1/PDL1药物来挑战，可能还会有效，临床数据也不少，下面小编给大家展示。
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更多研究支持：PD1耐药后，先穿插其他治疗，之后再重新启用PD1/PDL1，疗效不错
1.肺癌O药进展后再挑战K/O药的有效率为27%，既往疗效、出现AE及间隔时间可能是疗效预测因素
日本一项研究回顾性分析了11例晚期NSCLC患者使用PD1再挑战的疗效。这些患者既往都用过O药后进展，再使用K/O药治疗。结果显示，ORR为27%，DCR为45%。中位PFS为2.7个月。
①研究发现，既往对O药有效的5例患者，有4例在PD1在挑战时都有疗效，提示既往有效可能是再挑战的获益人群。
②另外，研究中既往O药治疗出现irAE（免疫相关不良反应）患者中有67%（4/6）达到DCR，再挑战的5例出现irAE患者中有60%（3/5）出现DCR，说明irAE可能也是PD1再挑战的预测因素。
③此外，研究者还分析了患者PD1治疗间隔时间与再挑战疗效的关系。结果发现，再挑战有效的患者两次PD1治疗的间隔时间更短，为1.6个月，无效的患者为4.7个月。这个结果可能与免疫治疗的作用机制有关。
2.肺癌O药耐药后用K药，后线控制率为41.6%
一项回顾性研究分析了12例NSCLC患者用O药治疗后再挑战K药的疗效。有5例患者是PDL1高表达。患者使用O要的中位治疗周期为12.5次，中位PFS为6.2m，ORR为58.3%，都因为进展而停用O药。
12例患者中，有8例在O药及K药治疗之间还穿插了其他治疗（化疗为主）。12例患者的ORR为8.3%，DCR为41.6%，中位PFS为3.1m，K药中位治疗周期为3.5次。6例患者为PDL1高表达，DCR为50%。
3.黑色素瘤用O/K药耐药后再挑战K药，后线控制率50%
法国一项研究分析了8例使用PD1（6例O药，2例K药）耐药后再挑战K药的晚期黑色素瘤患者。这些患者在两次用PD1之间都穿插了其他治疗方案。两次PD1治疗的间隔时间为10.5个月。再挑战K药的ORR为12.5%，DCR为50%，每个患者的具体情况可见下图。
从以上3个研究来看，就算穿插了其他方案后再挑战PD1单药的后线疗效还是比较受限，虽然最好的ORR可到27%，但样本量较少，疗效有待商榷。单药再挑战疗效有限，那么PD1耐药后的另一方法就是通过联合其他治疗方案（如化疗、放疗、CTLA4）来增效，达到更可靠的疗效，以下给大家列举几种联合方案，供参考。
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PD1耐药，依然可以继续免疫，同时联合其他治疗
1.PD1耐药后继续使用PD1药物：ORR为19%，OS为24.4个月
FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例患者使用PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“无效”，肿瘤直接增大（原发耐药）或者先缩小后增大（继发耐药）。针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药；669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：
PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；
PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月；
PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。
文中未提及患者有无联合放/化疗，不过对于缓慢进展或寡转移的患者，确实可以继续使用原治疗药物，同时加上如放疗控制局部病灶，
2.K药无效后使用O药或联合其他方案，DCR为45%
在2016 ASCO会议上，报道了K药治疗140例恶黑患者的疗效，其中70例有效，70例人无效，他们系统的分析了这70例无效患者中的43例的后续治疗过程。43例患者中的22例更改为使用BMS的O药或者联合CTLA-4抗体，或者继续K药联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤稳定无进展，DCR达到45%。
3.PD1无效可联合化疗/放疗
联合化疗：近期，《临床肿瘤研究》（CCR）杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。在这篇论文里，来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间皮瘤患者，单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。
联合放疗：有研究显示，局部放疗可以上调γ-IFN的表达，使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-１抗体的治疗反应性，因此，放疗可以在一定程度上逆转PD-１抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗，也将成为一种有效的治疗模式。
4.PD1无效后更换使用CTLA4抗体或者双免联合
一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究：A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。
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总结
PD1算是种新型药，潜力巨大，但许多用法及机制都还没琢磨透。PD1耐药后若无基因突变一般只能转归化疗，或者联合放疗、抗血管生成药、化疗来增效。PD1/PDL1序贯另一种PD1/PDL1的用法目前来看疗效不是特别稳定，使用方法还需进一步探索。或许，将来对于PD1的切换使用能研究出特异的预测因素，筛出获益人群，形成PD1/PDL1无限交叉序贯的治疗模式，可期待。
参考文献：
1. Kohei Fujita et al. Retreatment With Anti-PD-L1 Antibody in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Previously Treated With Anti-PD-1 Antibodies.2019
2. Maiko Niki et al. Immune checkpoint inhibitor re-challenge in patients with advanced non-small cell lung cancer.2018
3. Hanna Blasig et al. Reinduction of PD1-inhibitor therapy: first experience in eight patients with metastatic melanoma.2017
4. Kohei Fujita et al. Retreatment with pembrolizumab in advanced non-small cell lung cancer patients previously treated with nivolumab: emerging reports of 12 cases.2018
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